Résumé
Dans cette présentation, je ferai apparaître l?apport essentiel de la modélisation moléculaire dans la compréhension de phénomènes à l?échelle moléculaire pour des systèmes macromoléculaires complexes composés de polymères organiques ou biologiques en interaction avec d?autres molécules chimiques. La modélisation moléculaire permet en effet (a) de mieux comprendre les déterminants structuraux responsables des propriétés observées à l?échelle macroscopique et également (b) de prédire les changements structuraux des systèmes dans le but d?améliorer leurs propriétés (affinité d?un ligand pour une protéine ou autres propriétés macroscopiques mesurées telles que la résistance mécanique ou les propriétés barrière d?un matériau). J?ai en premier lieu pu démontrer la contribution essentielle de la modélisation moléculaire dans la compréhension des expériences au cours de mon stage post-doctoral. Au cours de cette période, j?ai pu mener trois études par modélisation moléculaire sur des projets en collaboration avec plusieurs équipes d?expérimentateurs et qui portaient respectivement sur des nanocomposites polymères, des agrégats chiraux et des cristaux liquides. Dans chacun des projets, le couplage entre expérience et modélisation moléculaire (théorie) s?est avéré particulièrement fructueux pour les deux parties et des avancées significatives dans la compréhension de phénomènes à l?échelle moléculaire ont pu être obtenues.

Après mon recrutement à l?Université de la Réunion, j?ai eu l'opportunité de diriger un travail de thèse où il s?agissait d?étudier des mécanismes de complexation entre une protéine, FKBP12, et ses ligands de haute affinité. L?intérêt d?une telle étude est de comprendre les phénomènes de reconnaissance moléculaire et de rationaliser la relation entre la structure d?un ligand et son affinité pour cette protéine (relation structure-affinité). Nous nous sommes donc intéressés à la détermination et à l?analyse d?un état intermédiaire sur le chemin de complexation entre cette protéine et deux de ses ligands de haute affinité. Cette protéine cytosolique représente une cible thérapeutique importante puisqu?elle a la particularité d?être au carrefour de plusieurs voies signalétiques et son abondance naturelle dans les tissus nerveux peut être reliée à son implication dans les maladies neurodégénératives telles que les maladies d?Alzheimer et de Parkinson. De nombreuses études ont en effet montré que des molécules exogènes venant se fixer sur cette protéine permettent la régénération d?un grand nombre de connexions neuronales endommagées. Ce travail s?est appuyé sur des simulations de dynamique moléculaire pour caractériser l?état intermédiaire qui est formé transitoirement lors du processus de complexation entre la protéine et son ligand. Dans cet état particulier, l?identification des interactions naissantes entre les partenaires a permis (i) de comprendre l?implication des différents groupes d?atomes des deux ligands dans le mécanisme de reconnaissance avec FKBP12 et (ii) de rationaliser les affinités de certains ligands apparentés. En amont de ces simulations, un travail de préparation de l?utilisation de ces deux ligands dans les simulations moléculaires a été réalisé (paramétrisation d'un champ de force). Les perspectives pour ce projet seront également présentées.

Enfin, je présenterai un autre projet couplant théorie et expérience, démarré en décembre 2013, et qui implique une collaboration avec le Dr. Wassim El Nemer de l?équipe 1 expérimentale de notre UMR. Ce projet a pour but de rechercher des ligands pour la glycoprotéine lutheran (Lu) impliquée dans la migration des globules rouges dépranocytaires. Le Dr. El Nemer est un expert reconnu de cette glycoprotéine. La glycoprotéine Lu est une protéine membranaire exprimée à la surface des globules rouges et a un rôle d?adhésion. Lu a une forte affinité pour la protéine laminine de la matrice extracellulaire. Cette interaction est renforcée dans le cas des globules rouges dépranocytaires et est à l?origine de pathologies liées à des phénomènes d?adhésion et de migration de ces cellules. Ce projet vise donc à déterminer des molécules de faible taille qui inhibent l?adhesion et la migration des globules rouges favorisées par la liaison avec la laminine. Les premiers résultats concernant la recherche de ces ligands par techniques de modélisation seront présentés. Ce projet dans son aspect modélisation est toujours en cours.